Mikrodosering i medicoteknik – maksimal præcision og repeterbarhed

Mikrodosering som nøglefaktor i medicoteknik

Et tydeligt eksempel på behovet for præcis dosering er den dybe hjernestimulator (DBS). Et DBS-system leverer målrettede elektriske impulser til hjernen via ekstremt fine elektroder og yder dermed et væsentligt bidrag til behandlingen af sygdomme som Parkinsons sygdom eller terapiresistent epilepsi.

Selektive limforbindelser sikrer, at hvert enkelt kontaktpunkt og hvert bloksegment pålideligt forsegles inden næste procestrin. Dette primære trin forhindrer, at komponenter forskubber sig under indstøbningen, eller at der opstår mellemrum, som giver indstøbningsmaterialet mulighed for at trænge ukontrolleret ind.

Efterfølgende skaber indstøbningen en sekundær barriere, der fuldstændigt indkapsler komponenterne. Resultatet er et homogent beskyttelseslag, som sikrer implantatets langsigtede biokompatibilitet samt høje modstandsdygtighed over for vibrationer og stød. Da kropsvæsker har tendens til at migrere ind i området mellem den primære og den sekundære barriere, kan det i visse tilfælde være fordelagtigt at anvende en vedhæftningsfremmer mellem lagene for at opnå endnu bedre beskyttelse og en langtidsholdbar forsegling. 

Til dette formål fyldes spalter på kun 15-30 µm med minimale mængder lim. Disse mikrodoser bevarer stentens bevægelighed og fleksibilitet og sikrer samtidig langvarig biokompatibilitet.

Limen doseres som små, præcist placerede dråber, der sikrer pålidelig sammenføjning uden at påvirke kateterets fleksibilitet eller begrænse flowet i dets lumen. Overdosering kan føre til indsnævringer, blokeringer eller endda frigivelse af partikler, mens underdosering kan skabe mekaniske svagheder.

Uanset om der er tale om pacemakere, stents eller katetre, er det afgørende, at limen påføres præcist på det ønskede sted og i den korrekte mængde. Kun en kontrolleret påføring med minimale tolerancer kan pålideligt minimere risici, sikre komponenternes fulde funktionalitet og opfylde de høje krav til sikkerhed, kvalitet og langtidsstabilitet.

Teknologiske udfordringer og løsninger

Mikrodosering stiller høje krav til doseringssystemernes præcision, da selv de mindste afvigelser kan have stor indflydelse på resultatet. Doseringsplatformens aksepræcision skal være ekstremt nøjagtig og reproducerbar.

En af de største udfordringer er imidlertid variationer i materialet, som blandt andet kan skyldes temperaturforskelle, indesluttet luft eller producentrelaterede variationer i viskositeten. Tids-/trykbasserede doseringssystemer når her deres begrænsninger, da doseringsresultatet i høj grad afhænger af fyldningsniveauet i den tryksatte patron. En fuld, halvt fuld eller næsten tom patron giver forskellige doseringsmængder, fordi luft komprimeres væsentligt anderledes end væsker.

I medicoteknik er fuldt reproducerbar dosering afgørende, da unøjagtige mængder ikke kun medfører kassation og efterbearbejdning, men i værste fald kan udgøre en direkte risiko for patienten.

Ved volumetrisk transport via en roterende snegl i en elastisk stator transporteres materialet jævnt og uden pulsering. Dette sikrer en meget høj repeterbarhed og gør processen i vid udstrækning uafhængig af variationer i viskositeten. I modsætning til tids-/trykbasede systemer er transporten rent volumetrisk, da sneglen fortrænger præcis det samme volumen pr. omdrejning, uanset patronens fyldningsgrad.

En anden afgørende fordel er, at materialeforandringer som temperaturudsving eller fyldstoffer kun har begrænset indflydelse på processen. Sneglen kan nemlig transportere selv højviskose eller fyldte medier skånsomt og med en konstant flowrate. Selv ved følsomme medier beskadiges materialestrukturen ikke, og der opstår hverken luftindeslutninger eller faseseparation.

For at undgå luftindeslutninger mellem substratet og det doserede materiale spiller yderligere faktorer en vigtig rolle. Ikke alene den korrekte programmering af materialepåføringen, for eksempel målrettet fyldning af kapillærer, men også den efterfølgende tørring og hærdning er afgørende. Med en præcist afstemt ovnprofil hærdes materialerne fuldstændigt og danner et glat og homogent slutresultat.

Afhængigt af den kemiske sammensætning af de anvendte materialer konfigureres Rehm RDS-tørresystemerne individuelt. Forskellige fysiske principper for varmeoverførsel, såsom IR- eller UV-stråling, anvendes for at gøre tørreprocesserne så effektive som muligt.

Kvalitetssikring gennem vedligeholdelse og kalibrering

I validerede medicotekniske produktionsprocesser er regelmæssig vedligeholdelse og kalibrering afgørende for at sikre permanent nøjagtige og reproducerbare doseringsresultater.

En ren applikator er et særligt fokusområde og udgør et uundværligt grundlag for en fejlfri påføring. Også her udmærker ViscoTecs præcisionsdoseringssystemer sig: Ekscentersneglen kan rotere både fremad og bagud og tilbyder en programmerbar retraktion, som sikrer et defineret trådbrud uden dryp. Dette forhindrer uønsket materialeudløb efter doseringstrinnet.

Doseringsprogrammet indlæses softwarestyret og indeholder alle relevante parametre såsom materialetype, dysediameter, doseringsvolumen og flowegenskaber. Den ensartede materialefremføring overvåges desuden ved hjælp af højpræcise vejeceller, så afvigelser kan registreres og forebygges på et tidligt tidspunkt.

For pålideligt at bestemme placering og position, selv ved bløde eller komplekst formede medicinske produkter, er systemerne udstyret med automatisk nålemåling. Denne funktion kontrollerer applikatorerne med faste intervaller og foretager automatisk justering efter behov.

Et integreret fiducial-kamera registrerer referencepunkter, korrigerer nulpunktet og sikrer præcis drift, selv hvis emnet ikke er placeret nøjagtigt i emnebæreren. Derudover kompenserer en 3D-højdesensor automatisk for eventuelle deformationer eller ustabiliteter, eksempelvis i meget tynde substrater.

Fleksibilitet betyder ikke kun hurtige programskift, men også evnen til parallelt at kunne behandle en bred vifte af materialer, lige fra højviskose silikoner og lavviskose akrylater til fyldte epoxyharpikser. Moderne systemer skal derfor kunne indlæse og implementere forskellige dysetyper, nålelængder, påføringsmønstre og procesparametre automatisk og pålideligt.

Integration i overordnede softwareløsninger spiller ligeledes en central rolle. Materialeparametre og doseringsbaner administreres centralt og indlæses automatisk afhængigt af produktet, hvilket reducerer omstillingstider og øger anlæggenes tilgængelighed.

Samtidig skal man være opmærksom på, at fleksibiliteten i reguleret højtvolumenproduktion, eksempelvis ved fremstilling af aktive implantater som pacemakere, naturligt er begrænset. Her er hver produktionslinje valideret til et specifikt produkt, og ændringer af proces, geometri eller materiale er kun tilladt efter omfattende revalidering.

I disse tilfælde prioriteres processtabilitet over fleksibilitet, og doseringssystemerne er som regel skræddersyet præcist til ét produkt.

Samlet set er fleksibilitet fortsat en afgørende faktor, især hvor der er behov for innovative produkter, kundetilpassede varianter eller agile udviklingsforløb. Det er ikke alene en økonomisk fordel, men også en forudsætning for at kunne producere moderne medicoteknik effektivt og sikkert.

Automatisering, regulering og sporbarhed

Lovgivningsmæssige krav som Medical Device Regulation (EU MDR) stiller i stigende grad medicotekniske producenter over for komplekse udfordringer. Ud over procespålidelighed spiller overholdelse af sikkerheds- og hygiejnekrav en central rolle.

Som følge heraf får automatisering stadig større betydning. Dette ses blandt andet i den farmaceutiske industri, hvor EU Annex 1 allerede fra 2023 krævede, at operatørindgreb skulle minimeres mest muligt. Det må forventes, at denne udvikling i stigende grad også vil præge medicoteknikken.

Derudover skal systemerne ofte være egnet til brug i renrum. Rehm Protecto-systemerne til medicotekniske applikationer er eksempelvis udviklet til anvendelse i et ISO 7-miljø.

Materialekompatibilitet er ligeledes af stor betydning i alle områder, der kommer i kontakt med doseringsmediet. Dette gælder især de metalliske overflader, som materialerne transporteres igennem. For at sikre biokompatibilitet erstattes aluminiumsoverflader derfor ofte med udførelser i rustfrit stål.

Der anvendes hyppigt UV-hærdende akrylater, biokompatible epoxyharpikser, silikoner og andre særligt godkendte materialer til medicinske doseringsapplikationer. Ved valg af den rette lim eller indstøbningsmasse er et centralt spørgsmål, om der er tale om et permanent implantat, som forbliver i kroppen i mange år, eller et midlertidigt system.

Ved langtidsimplantater skal det anvendte materiale være permanent biokompatibelt, særligt hvis limforbindelsen er i direkte kontakt med væv eller kropsvæsker. Hvis limforbindelsen derimod er indlejret i en biokompatibel indstøbningsmasse eller fuldstændigt indkapslet i et svejst titaniumhus, er det ikke nødvendigvis selve materialets biokompatibilitet, der er afgørende. I sådanne tilfælde er fokus oftere rettet mod egenskaber som vedhæftning og hærdningstid.

I et valideret produktionsmiljø skal processer kunne spores mange år tilbage. Hvis der opstår et problem, eksempelvis hvis enkelte produkter viser fejl hos kunden, er det ikke tilstrækkeligt blot at afgrænse produktionsperioden groft. Systemerne skal kunne identificere præcist, hvilke serienumre der er berørt, hvilke procesparametre der var gældende under doseringen, samt under hvilke betingelser produktet blev fremstillet.

Dette muliggør målrettede tilbagekaldelser uden unødigt at fjerne fejlfri produkter fra markedet.

Grundlaget herfor er en konsekvent sporbarhed med individuelt konfigurerbare grænseflader og kontinuerlig dataopsamling. Temperaturer, materialebatches, serienumre og proceshistorikker kan registreres, synkroniseres horisontalt mellem maskiner og rapporteres vertikalt til overordnede MES-systemer.

Desuden bidrager materiale- og procesinterlocks til ekstra sikkerhed. Inden hver produktionsstart kontrollerer systemet, om det aktuelt indlæste program faktisk svarer til det planlagte produkt og det valgte materiale. Hvis der konstateres afvigelser, frigives processen ikke, og anlægget låses automatisk.

Disse foranstaltninger sikrer en komplet sporbarhed og gør det muligt at reagere øjeblikkeligt på procesafvigelser, hvilket yder et afgørende bidrag til patientsikkerheden inden for medicoteknik.

For at forkorte disse tidsforløb er det afgørende allerede under produktudviklingen at tage højde for den senere automatisering. Denne tilgang er kendt som Design to Automation.

I sit eget Technology Center støtter Rehm sammen med ViscoTec kunder og interessenter allerede i udviklingsfasen ved at gennemføre praktiske forsøg med de originale produkter. Under realistiske forhold kan de optimale procesparametre for den senere serieproduktion identificeres, og potentielle udfordringer kan håndteres på et tidligt tidspunkt.

Dette tætte samarbejde fra starten gør det muligt at fremskynde overgangen fra udvikling til produktion betydeligt og samtidig undgå senere tilpasninger eller revalidering.

Præcis, skånsom og pålidelig: Mikrodosering med ViscoTec og preeflow

Volumetriske doseringssystemer som løsningerne fra ViscoTec og preeflow muliggør kontinuerlig og materialeskånsom dosering af 1-component- og 2-component-væsker samt pastaer, uanset viskositet.

Især inden for medicoteknik, hvor glatte og sterile overflader er afgørende, sikrer retraktionsfunktionen et rent trådbrud uden dryp. Med en doseringsnøjagtighed på op til ±1 % kan limmængder i mikroliterområdet påføres præcist og reproducerbart. Dermed kan selv de mindste komponenter, såsom katetre, balloner eller konnektorer, sammenføjes pålideligt.

Processen sikrer et højt niveau af procespålidelighed.

Afhængigt af kravene anvendes systemerne som stand-alone-enheder, i automatiserede anlæg eller integreret i styrings- og styreskabe. Særligt de kompakte preeflow-doseringssystemer egner sig både til manuelle doseringsopgaver i laboratoriet eller produktionen og til automatiseret fremstilling af medicotekniske komponenter.

Deres robusthed er allerede dokumenteret inden for bil- og elektronikindustrien og er målrettet blevet tilpasset de høje krav i medicoteknik.

Alle produktberørende komponenter er fremstillet af rustfrit stål eller plast- og elastomerbaserede materialer med FDA-certificering. Derudover fås en autoklaverbar version, der tåler temperaturer op til 121 °C.

Med preeflow eco-PEN XS 180 er der desuden adgang til en særligt kraftfuld mikrodoseringsløsning. Systemet er udviklet til ultrasmå doseringsvolumener og betragtes i dag som det mest præcise volumetriske system i sin klasse.

Det kompakte design gør integration i applikationer med begrænset plads lettere og muliggør parallel drift af flere enheder.

Ekscentersnekketeknologien sikrer en ekstremt skånsom transport med lav forskydningsbelastning, hvilket er en væsentlig fordel ved følsomme eller stærkt fyldte limsystemer, som ofte anvendes i avanceret medicinsk udstyr.

Med innovative teknologier som ekscentersnekkebaseret dosering, intelligente kalibrerings- og overvågningssystemer samt konsekvent sporbarhed skaber virksomheder som Rehm Thermal Systems og ViscoTec grundlaget for pålidelige, sikre og omkostningseffektive produktionsprocesser inden for medicoteknik.